Shirley Manson se narodila ve skotském Edinburghu jako druhá ze tří dcer. Její matka je zpěvačka a její otec genetikem, jehož fakulta se podílela na mediálně hojně propíraném klonování ovce Dolly. V sedmi letech začala Shirley hrát na klavír a navštěvovat hudební školu. Při studiu však byla značně nepopulární a šikanovaná kvůli jejím rudým vlasům a zeleným očím. Ze školy kvůli tomu odešla, ale o hudbu se zajímat nepřestala.